Cuando recibes el diagnóstico de una enfermedad rara, se te echa el mundo encima. Eso es algo que todos compartimos y que hemos experimentado en diversos momentos durante el proceso de evaluación y pruebas, hasta que llegan las temidas palabras y te quedas en blanco.

¿Y ahora qué? ¿Cómo va esto? ¿Qué podemos hacer? 

En nuestro caso, la respuesta suele ser sencilla: seguir como hasta ahora, con las terapias de siempre, comparando con otros casos conocidos y planteando si empezar terapia ecuestre, natación, y otras que se nos irán ocurriendo con el tiempo.  

Y ¿sabéis por qué no podemos hacer más? Porque no tenemos ningún tipo de terapia médica a la que agarrarnos. No hay medicamentos que tomar. Salvo para tratar enfermedades paralelas que puedan surgir, como la epilepsia.  

Actualmente, está en proceso de investigación el cómo poder tratar el síndrome de Lamb-Shaffer. Está en una fase inicial, probando en ratones diversos aspectos que se nos escapan ya que no somos ni médicos ni investigadores médicos. Somos padres y madres preocupados por poder hacer algo, cualquier caso.  

Y gracias a una madre preocupada, que se puso en contacto con el equipo médico que lleva la investigación en Estados Unidos, tenemos un poco más de idea. Le han enviado traducida una carta donde explican lo que están haciendo actualmente. El paso previo para poder seguir avanzando, y que aquí os dejo tal cual la enviaron.  

GRACIAS EVA, por preocuparte y moverte.  

GRACIAS Ángela Fernández-Iglesias, por traducirnos la carta a lengua castellana y así poder enterarnos un poco más.

Véronique Lefebvre, Ph.D., Professor 

Translational Research Program in Pediatric Orthopaedics 

Abramson Research Center, 907a 

3615 Civic Center Boulevard 

Philadelphia, PA 19104 

Email: lefebvrev1@chop.edu 

Phone: (215) 590.0146 

4 de febrero de 2022 

Estimada familia Torres y Comunidad Lamb-Shaffer en español, 

Primero quiero que sepa lo agradecida que estoy por su interés en ayudar a mejorar nuestra comprensión y nuestra capacidad para tratar la enfermedad de Lamb-Shaffer. He dedicado mi carrera a descubrir los mecanismos genéticos mediante los cuales las células madre y las células diferenciadas adquieren su identidad y llevan a cabo actividades especializadas. Específicamente, este trabajo se ha centrado en las importantes funciones que desempeñan las proteínas SOX y en el concepto de que los factores de transcripción SOX especifican el destino celular y la diferenciación de prácticamente todos los procesos biológicos, desde el desarrollo hasta la enfermedad. 

El objetivo de nuestra investigación sobre la enfermedad de Lamb-Shaffer es poder desarrollar tratamientos seguros y eficaces e incluso curas para todas las personas que padecen la enfermedad. Los tratamientos serán eficaces si pueden corregir los defectos cerebrales subyacentes a la enfermedad y serán seguros si no provocan nuevas complicaciones. Nuestro primer objetivo es desentrañar los defectos cerebrales, aún en gran parte desconocidos, que caracterizan la enfermedad. Una vez que alcancemos este objetivo, colaboraremos con expertos en medicamentos y clínicos para identificar y probar medicamentos candidatos. 

En 20212 se dio un paso importante, cuando Lamb, Shaffer y sus colaboradores descubrieron que la pérdida de una de las dos copias del gen SOX5 causa un retraso específico en el desarrollo global y discapacidad intelectual. La enfermedad se denominó síndrome de Lamb-Shaffer (o LAMSHF) en su honor. Ahora, se sabe que muchos tipos de variantes en SOX5 pueden causar la enfermedad, pero que todos tienen como consecuencia la inactivación de la copia del gen afectado. Por lo tanto, los pacientes con LAMSHF tienen niveles reducidos de la proteína SOX5 funcional. Hemos contribuido a lo largo de los años a demostrar que SOX5 ayuda a formar tejido cartilaginoso adecuado durante el desarrollo del esqueleto, pero también tiene otras funciones importantes que aún se desconocen. El paciente con enfermedad LAMSHF demuestra que dos copias funcionales de la proteína SOX5 son necesarias en humanos para un desarrollo y actividades cerebrales óptimos, pero aún no tenemos una comprensión clara de las funciones esenciales que tiene SOX5 en el cerebro y no sabemos por qué ambas copias son necesarias. Por lo tanto, se necesita investigación para poder identificar las células cerebrales específicas cuyas funciones dependen de SOX5 y para identificar cuáles son estas funciones y, por lo tanto, poder proponer opciones de tratamiento adecuadas. 

Al igual que otros proyectos de investigación biomédica, el estudio de LAMSHF y el estudio de tratamientos candidatos requieren modelos experimentales. En los últimos años, hemos desarrollado ratones que tienen una mutación inactivadora de SOX5 y hemos visto que estos ratones tienen problemas similares a los de los pacientes con LAMSHF, incluido un marcado retraso en el desarrollo. Hemos comenzado a analizar su cerebro y hemos descubierto que solo un tipo de células se ven afectadas en ratones mutantes. Estas células expresan niveles elevados de SOX5 en ratones normales, mientras que en ratones mutantes su número se encuentra reducido y además tienen características anormales. Por lo tanto, el síndrome LAMSHF podría deberse a una reducción en el tamaño de esta subpoblación de células y a la actividad anormal de las mismas. Actualmente estamos investigando en profundidad estas alteraciones y cómo surgen cuando se altera la actividad de SOX5. 

Como se ha podido observar en modelos de ratón para muchas enfermedades humanas, detectamos anomalías cerebrales y de comportamiento en ratones que carecían de ambas copias de SOX5, pero no en ratones que carecían de una sola copia. Por esta razón y porque el cerebro humano es mucho más complejo que el cerebro de ratón, en la actualidad nos estamos preparando para desarrollar un modelo experimental complementario. Obtendremos una pequeña muestra de sangre de algunos pacientes con LAMSHF. Revertiremos las células sanguíneas a una etapa de células madre pluripotentes, es decir, una etapa en la que se puede educar a estas células en una incubadora para que se conviertan en cualquier tipo de célula deseada. Dejaremos algunas de estas células intactas (por lo tanto, sin una copia de SOX5) y corregiremos la alteración de SOX5 o alteraremos la segunda copia en las otras células. Luego, analizaremos cómo la pérdida de una o dos copias de SOX5 afecta la capacidad de las células para convertirse en células cerebrales funcionales. Esperamos que nuestros hallazgos se correlacionen en gran medida con los obtenidos en ratones, pero que también revelen diferencias en las actividades adquiridas durante la evolución humana. Juntos, nuestros dos modelos deberían proporcionarnos información precisa sobre las dificultades que experimenta el cerebro cuando falta una o ambas copias de SOX5 y, por lo tanto, deberían brindarnos pistas sobre los tipos de medicamentos que podrían ser beneficiosos para los pacientes con LAMSHF. 

Identificar estrategias genéticas para corregir o compensar las alteraciones genéticas que causan las enfermedades es un sueño que los investigadores líderes mundiales de CHOP ya han realizado para varias patologías y esperamos encontrar opciones similares para pacientes con LAMSHF. Si tiene éxito, la terapia génica podría curar al menos parcialmente la enfermedad. Varias estrategias son posibles. Podríamos corregir mutaciones; podríamos estimular la actividad de la copia intacta de SOX5; o podríamos agregar una nueva copia de SOX5. Sin duda, este proyecto es ambicioso y desafiante, pero el tremendo progreso que se ha logrado en este campo en los últimos años es muy motivador para nosotros y muy emocionante para el cuidado futuro de los pacientes con LAMSHF. 

Nuestra actividad de investigación depende casi por completo de la financiación de fuentes externas. Ya hemos obtenido datos alentadores y esperamos recopilar más en los próximos dos años. Hemos sido muy afortunados de poder recibir el gran apoyo de muchas familias y amigos de pacientes con LAMSHF en los últimos años. El apoyo filantrópico adicional nos ayudará a acelerar nuestra tasa de descubrimiento y nuestra capacidad para traducir nuestros hallazgos en tratamientos. 

La dedicación y generosidad de la comunidad de Lamb-Shaffer ha aumentado nuestro entusiasmo por la investigación y nos ha permitido comenzar este proyecto desde cero. Hoy hemos llegado a un punto en el que confiamos en que pronto podremos proporcionar nuevos tratamientos y terapias para pacientes con la enfermedad LAMSHF. Esperamos poder continuar con nuestro esfuerzo y estamos profundamente agradecidos por su consideración. 

Con gratitud, 

Postdata: carta traducida de ingles a español por Ángela Fernández-Iglesias, Ph.D. 

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